Главная героиня сериала «Лучшая сестра» – успешная Хлоя, которая уверенно движется вверх по карьерной лестнице. Ее супруг Адам один из самых востребованных в городе адвокатов, а семнадцатилетний сын Итан прекрасно учится. Семья кажется успешной, счастливой и идеальной, всю картину портят натянутые отношения Хлои с родными, а особенно с сестрой Ники. Однако с Ники разговаривать не о чем, она давно принимает тяжелые наркотики и ведет разгульный образ жизни. А еще у Ники было очень много мужчин, и один из них – Адам, от которого она родила Итана. Все сильно закручивается, когда Адама находят убитым, а детективы полиции полагают, что убийца одна из сестер.